サルファ薬・ST合剤

合成抗菌薬の第一号がサルファ薬である
　スルファニルアミドが抗菌活性の本体　

・1932年、ドイツのゲル
　ハルト・ドーマクによ
　って、赤色アゾ染料の
　一種であるプロントジ
　ルがレンサ球菌に対し
　て抗菌活性を持つこと
　が発見された。
・プロントジルは、体内
　で代謝され、スルファ
　ニルアミドが生成し、
　これが抗菌活性の本体
　であることが見出され
　た。

プロントジル（Prontosil）

スルファニルアミド
（sulfanilamide）
『抗菌活性の本体』

・スルファニルアミド
　をその骨格に持つ
　化合物がサルファ薬
　（sulfonamides）
　と言われる。
・その後、1939年に
　スルファセタミドが
　開発されたのを初め
　として、様々な種類
　のサルファ薬が開発
　された。

スルファセタミド（Sulfacetamide）

スルファメトキサゾール（Sulfamethoxazole）

サルファ薬の作用機序
　菌はスルファニルアミドを4-アミノ安息香酸と間違えて取り込む

・サルファ薬が抗菌活性を示すときの標的は菌における葉酸代謝であ
　り、結果として主にDNA合成を抑制することによって静菌的に作用
　する。
・葉酸はビタミンB群に位置づけられており、グルタミン酸と4-アミノ
　安息香酸とプテリジンが結合した構造を持つ。
・葉酸はテトラヒドロ葉酸に変換された後に、DNAの構成要素である
　ピリミジンやプリンの合成や分解、アミノ酸の代謝、ポリペプチド
　鎖合成などに広く関わる補酵素としてはたらく。
・スルファニルアミドやその類縁体は、4-アミノ安息香酸とよく似て
　おり、菌細胞内に入ると葉酸を合成する材料として、ジヒドロプテ
　ロイン酸合成酵素に結合して使われようとするが、ニセモノである
　ために反応は進まない（＝ジヒドロプテロイン酸合成酵素阻害;すな
　わちジヒドロプテロイン酸合成酵素にスルファニルアミドが結合す
　ることによって、4-アミノ安息香酸からジヒドロプテロイン酸の合
　成ができなくなる。）

4-アミノ安息香酸
（4-aminobenzoic acid）
（パラアミノ安息香酸、PABA）

・細菌だけではなく、真菌症や原虫疾患に対する効果もある。
・ヒトを含めた哺乳動物は、ジヒドロプテロイン酸合成酵素を持っていない（自分で葉酸を合成できない）
　ため、スルファニルアミドの影響は受けない。すなわち、菌類に対してだけ選択的に毒性を発揮すること
　になる。

喜びも束の間、耐性菌が現れる
　ニセモノを見分ける精度が向上した

・サルファ薬に対する耐性獲得機構は、そのターゲットであるジヒドロプテロイン酸合成酵素が遺伝的に
　変異し、スルファニルアミドやその類縁体（すなわちサルファ薬）に対する親和性が低下する（＝結合
　しなくなる）ことによって、これらの影響を受けなくなることであると解釈されている。

少し異なった作用機序の薬と組み合わせる
　ST合剤として使われるトリメトプリム

・サルファ薬単独での使用は耐性菌を産みやすい。
・その解決策として、現代においても用いられることがある薬
　剤がST合剤と呼ばれるものである。
・「S」はサルファ薬であるスルファメトキサゾールを指し、
　「Ｔ」はトリメトプリムを指す。
・トリメトプリムはサルファ薬ではない。
・トリメトプリムはジヒドロ葉酸還元酵素（ジヒドロ葉酸レダ
　クターゼ）を阻害することによって、ジヒドロ葉酸からテト
　ラヒドロ葉酸への変換を抑える。
　（短絡的に言えば、サルファ薬は葉酸の産生を抑える薬で
　あるが、トリメトプリムは葉酸を働く形にさせない薬である
　と言える。）

トリメトプリム（trimethoprim）

・ST合剤は、スルファメソキサゾールとトリメトプリムを5対1の比率で配合した合剤である。
・両薬を組み合わせることで耐性菌の出現リスクを低下させ、抗菌力的にも相乘効果が期待できる（トリ
　メトプリムの単独使用では耐性菌を産みやすかったため、単独使用は認可されていない。）

ヒトにとっても重要なジヒドロ葉酸還元酵素を阻害しても良いの？
・ジヒドロ葉酸還元酵素は、あらゆる生物で普遍的に存在する酵素であるが、生物種ごとにその部分的な
　アミノ酸配列が変異してきており、外部形状も少しずつ異なっている。
・そこで、細菌のジヒドロ葉酸還元酵素にのみ強い親和性を持つ薬物が選ばれた結果、トリメトプリムが
　誕生した。従って、トリメトプリムはヒトの葉酸代謝には影響を及ぼさない。
・ちなみにヒトのジヒドロ葉酸還元酵素に親和性を持つ（阻害する）薬物は、抗癌剤や抗リウマチ薬として
　使われているメトトレキサートである。作用機序は、増殖の速い細胞群の増殖速度を抑制するということ
　である。

現代におけるST合剤の使われ方

・まず最初に基本的な原則であるが、他の医薬品と違い、ターゲットは頻繁に遺伝的変異を起こす微生物で
　あって、昨日まで効いていたが今日から効かないという事態が起こりうることである。
・上記の原則を踏まえた上で、現代においてどのような場合に使われてきたかのみを紹介する。
　①ニューモシスチス肺炎（AIDS患者で最も多い。旧:カリニ肺炎）。これは深在性の真菌である。細菌
　　以外にも真菌やトキソプラズマなどの原虫にも効果があるのが利点である。
　②尿路感染症。これは、他の抗菌剤と比較すると尿路への移行性に優れているためである。ただし、尿路
　　感染症に緑膿菌やアデノウイルスなど、ST合剤の効果が及ばない病原体が関与している場合は適用外で
　　ある。（今日においては、尿路感染症の第一選択薬はニューキノロン系の抗菌薬になってきている。）

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